肾移植术后高尿酸血症,如何治疗?

肾移植受者高尿酸血症(HUA)发生率较普通人群明显升高,占受者的40%-60%。不仅影响移植肾功能,而且增加心血管疾病的发病风险,是影响移植肾长期存活的重要危险因素。

肾移植术后HUA的病因

尿酸排泄下降

尿酸经肾小球滤过后,98%在近端肾小管S1段主动重吸收,50%在近端肾小管S2段分泌,40%-44%在近端肾小管S3段分泌后重吸收,只有6%-12%通过尿液排泄出体外。尿酸在肾脏的转运过程是通过存在于肾小管上皮细胞的尿酸转运蛋白-1(URAT1)将尿酸特异性转运至细胞外以及存在于肾小管管腔侧刷状缘的尿酸/有机阴离子交换系统对尿酸的重吸收共同完成的。引起肾移植后尿酸排泄下降的主要因素包括:肾功能不全、多囊肾、隐匿性糖尿病、高血压、饮酒、甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能减退、药物[利尿药、环孢素(CsA)、他克莫司(FK506)、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等]。

➤单侧肾脏:肾移植通常为单侧供肾,受者只有1个肾脏发挥功能,且部分受者移植肾功能并非十分正常,GFR和内生肌酐清除率(Ccr)低于正常或在较低水平,导致尿酸排泄下降。

➤环孢素:肾移植术后常用的CsA是HUA的诱发因素。CsA具有肾毒性,主要是由于入球小动脉收缩引起的缺血障碍,继而引起GFR降低,表现为尿酸排泄不良。CNI促进尿酸再吸收也是引起HUA的原因之一。

➤他克莫司:FK506与CsA同样具有肾毒性,但前者所致的HUA发生率是否低于后者尚有争议。FK506通过肾血管障碍的机制提升SUA,该机制包括血管收缩、内皮素(endothelin)-1释放增加、一氧化氮(NO)生成降低等。

➤利尿药:利尿药(袢利尿药及噻嗪类利尿药)主要由近端小管排泄,可竞争性抑制尿酸排出,导致SUA升高。袢利尿药及噻嗪类利尿药对多药耐药相关蛋白4(MRP4)介导的尿酸排泄的抑制作用可能在其导致HUA机制中起重要作用。

尿酸合成增多

引起肾移植后尿酸合成增多的主要因素包括药物[硫唑嘌呤(AZA)、咪唑立宾(MZR)]、淋巴增殖性疾病、真性红细胞增多症、横纹肌溶解、运动、饮酒、肥胖、高嘌呤饮食等。

➤硫唑嘌呤:AZA在人体内分解为6-巯基嘌呤(6-MP),并渗入DNA内引起细胞障碍,释放氮化合物尿酸至血液中,导致SUA上升。

➤咪唑立宾:MZR的主要不良反应是HUA,这与MZR影响嘌呤代谢有关。该药物与吗替麦考酚酯(MMF)具有几乎相同的作用机制,但前者所致的HUA发生率是否高于后者仍有争议。几乎所有MZR引起HUA的移植受者,在降尿酸治疗后,其尿酸水平相对容易得到控制。

肾移植术后HUA的治疗

干预治疗切点

男性>420μmol/L,女性>360μmol/L。控制目标:对于HUA合并心血管危险因素和心血管疾病者,应同时进行生活指导及药物降尿酸治疗,使SUA长期控制在<360μmol/L;对于有痛风发作的患者,则需将SUA长期控制在<300μmol/L,以防止反复发作;应用药物治疗不应长期控制SUA<180μmol/L。与一般人群不同,肾移植术后HUA患者治疗时必须考虑其免疫抑制剂的使用情况、移植肾的功能状况、血糖和血脂代谢的情况等,才能获得较好的预后。

降尿酸药物

抑制尿酸生成的药物

➤别嘌醇:在嘌呤代谢过程的最终阶段阻碍黄嘌呤氧化酶(XO)的作用,从而抑制尿酸产生。同时,别嘌醇的氧化剂——羟嘌呤醇(oxypurinol),也具有强大的黄嘌呤氧化酶阻碍作用。由于羟嘌呤醇通过肾脏排泄,当患者肾功能低下时,必须减少羟嘌呤醇剂量。别嘌醇阻碍肝脏代谢酶CYP3A4活性,致使CsA的血药浓度上升,因此两者合用时必须慎重。AZA的代谢酶为黄嘌呤氧化酶,别嘌醇通过阻断该酶的活性抑制AZA的代谢,从而造成后者血药浓度上升,因此,两者禁忌联合使用。当使用别嘌醇效果不明显时,不宜增加其剂量,而应考虑联合使用促进尿酸排泄的药物。重度移植肾功能不全者禁用。

➤非布索坦:全新的抑制尿酸生成的药物,通过与氧化型和还原型XO结合,抑制XO活性,减少尿酸生成,其抑制作用具有选择性,不影响其他嘌呤和嘧啶的合成。由于其在肝脏进行代谢并被肠道排泄,因此该药几乎不影响肾功能。同样,该药忌与AZA联合使用。肾功能低下者可在不调整用量的情况下使用非布索坦。严重肝功能损伤者慎用,注意个别患者也发生过敏反应。

➤托匹司他:与非布索坦结合位点相同。该药100%经肝代谢,代谢产物随胆汁排泄,肾脏安全性较高。

促进尿酸排泄的药物

苯溴马隆、丙磺舒和氯沙坦从近曲小管管腔侧对位于此处的URAT1发挥作用,通过阻碍其功能,促进尿酸排泄。在使用这些药物时要注意多饮水(2000mL/d以上)和碱化尿液,尿液pH值控制在6.2-6.9,24hUUA排泄率不宜超过4200μmol/1.73/m2。

➤苯溴马隆:降尿酸作用强,肝功能障碍发生率较低,但有肝功能损伤的报道,所以在开始服药6个月内要定期检查肝功能。该药阻碍肝脏代谢酶CYP2C9活性,对华法林具有增强作用,应予以注意,eGFR<30mL/min者慎用,肾结石和急性尿酸性肾病禁用。

➤丙磺舒:较早投入使用的药物,需注意该药与多种药物的相互作用,目前临床已较少使用。该药与免疫抑制剂无相互作用,但对中度以上的肾功能障碍者(eGFR<30mL/min)效果一般。

➤氯沙坦:该药为血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(ARB),本为降压药,但其可对URAT1产生作用,促进尿酸排泄,从而实现降尿酸作用。由于其他的ARB药物并不具备此作用,因此该药常适合并发HUA的高血压患者。此外,由于HUA通过RAS促进血压升高和肾内血管病变,因此对肾移植后合并HUA与高血压的肾移植受者亦应优先考虑该药。相比其他降尿酸药物,该药降尿酸效果较弱,因此用药效果不明显时应与其他药物合用。

➤非诺贝特:该药为临床常用的调整血脂药物,改善脂质代谢,促进尿酸排泄。该药降尿酸效果比氯沙坦稍强,因此,常用于HUA合并高脂血症的病例。肾功能障碍者禁用。该药突出特点是与CsA合用会造成严重的肾功能损伤,应予以特别注意。

生活指导

避免高嘌呤饮食,严格戒饮各种酒类,尤其是啤酒和黄酒;肥胖者,采用低热量、平衡膳食,增加运动量,以达到理想体重;保证充分饮水,以保持每日尿量>2000mL;积极控制与HUA相关的危险因素;避免使用升高SUA的药物。

我是石伟,擅长各种肾小球疾病,如IgA肾病、膜性肾病、血尿、蛋白尿、狼疮性肾炎,以及慢性肾功能不全的治疗,临床经验多年,如有相关问题咨询,可留言或私信,看到后我会详细解答您的困惑。

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