没有酸中毒的慢性肾病需要纠酸治疗吗?

肾功能不全时,酸(H+)排泄少于内源性H+生成时引起H+潴留,发生代谢性酸中毒,加速慢性肾病(CKD)的进展。基于RCT的结果(图1),2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南建议对血清[HCO3-]≤22mmol/L的CKD患者进行纠酸治疗([HCO3-]正常范围:24~30mmol/L)。

然而,有限的数据显示,血清[HCO3-]正常的CKD2期患者也存在H+潴留,给予碱性药物可改善CKD进展。此外,大多数CKD3-4期患者也存在隐匿性H+潴留。需要认识到亚临床代谢性酸中毒对CKD进展的影响。

图1[HCO3-]在18~24mmol/L之间的CKD3-5期患者分别接受标准治疗和NaHCO3后血肌酐(Scr)升高一倍所需的时间的Kaplan–Meyer曲线

CKD患者的代谢性酸中毒:传统概念

根据代谢性酸中毒的常规定义,体内H+潴留引起血清[HCO3-]下降至低于正常范围[24-30mmol/L]),因此CKD的血清[HCO3-]<23mmol/L时方诊断为代谢性酸中毒(图3A)。

肾5/6次全切除术大鼠H+排泄大幅减少,发生低碳酸氢盐血症和代谢性酸中毒,低碳酸氢盐血症是H+潴留的首要表现,微透析证实肾脏和肌肉间质中H+潴留,由此提出了H+潴留加速CKD进展的机制。拮抗H+潴留可减缓GFR下降并减少肾纤维化罪魁祸首,验证了上述假说。

在一项研究中,分别有7%、13%和37%的CKD2、3、4期患者存在代谢性酸中毒(血清[HCO3-]<22mmol/L),总体发生率为15%。NephroTest队列(CKD2-4期)中发生率为8%。然而有限的数据表明,在美国和欧洲,仅10%-20%符合条件的患者接受了纠酸治疗。

CKD患者的代谢性酸中毒:扩展概念

与5/6肾切除大鼠相比,2/3肾次全切除大鼠发生的CKD更轻,血清[HCO3-]正常;尽管如此,微透析仍发现肾间质存在H+潴留。

CKD2期和[HCO3-]正常的患者也存在H+潴留。一项试验将CKD2期伴正常[HCO3-]的患者随机分配至NaHCO3、等渗盐水或常规治疗组(图2)。在5年和10年时,NaHCO3组使用血清胱抑素C水平和CKD-EPI方程计算的eGFR均高于其他组。第10年时,NaHCO3组的H+潴留保持不变,其他组均增加,NaHCO3组的血清[HCO3-]不变,但其他组降低,尽管仍在正常范围内。

图2(A)使用线性混合模型(方法)估计服用安慰剂、NaCl或NaHCO35年的受试者根据血浆肌酐估算的GFR变化轨迹

图2(B)使用线性混合模型(方法)估计服用安慰剂、NaCl或NaHCO35年的受试者根据血浆胱抑素C估算的GFR变化轨迹

动物和临床试验的结果扩展了CKD时代谢性酸中毒的概念,包括在高碳酸氢盐血症期间发生的H+潴留(图3)。H+潴留加强残留肾单位的酸化,从而使H+净排泄与GFR正常的对照组相似;因此,在H+潴留的情况下仍能重新建立外部酸碱平衡。

图3CKD时的代谢性酸中毒(A)传统概念;(B)扩展概念

研究表明,85%-90%的CKD2-4期患者血[HCO3-]≥22mmol/L。几乎所有基线时检测的CKD2的正常[HCO3-]患者均存在不同严重程度的H+潴留。因此,代谢性酸中毒是CKD的早期而非晚期并发症。

CKD2期患者的血清[HCO3-]可维持正常长达数年,影响亚临床代谢性酸中毒持续时间的因素包括:

➤基线[HCO3-]水平:基线[HCO3-]越高,高碳酸氢盐血症持续时间越长;

➤饮食中的酸负荷:减少产生H+的动物源性蛋白质或增加产生HCO3-的水果和蔬菜将倾向于延长代酸的代偿期。

➤NH4+排泄:尽管残余肾单位产氨逐渐增加,但随着CKD进展,NH4+排泄不同程度地减少,增加H+潴留。非重碳酸盐缓冲液(包括骨骼和肌肉中的缓冲液)逐渐耗尽,加速[HCO3-]下降。

➤药物:一些药物(例如袢利尿剂)可升高血清[HCO3-],而血管紧张素转化酶抑制剂等可促进H+潴留。

亚临床代谢性酸中毒和CKD进展

目前用于估计亚临床代谢性酸中毒中H+潴留的方法是口服负荷剂量NaHCO3后检测血清[HCO3-]的变化,结果准确但繁琐、有创、耗时。

长期以来,低枸橼酸尿一直作为H+潴留的敏感指标,可能发生于代酸伴[HCO3-]下降(进食酸性食物、腹泻、远端肾小管酸中毒),也可见于[HCO3-]正常性代酸(肉类摄入增加、远端肾小管不完全酸中毒),可作为理想的替代方法。细胞内酸化不足诱导柠檬酸盐近端重吸收增加和尿中柠檬酸盐减低,产生HCO3-。

基于这一证据,一项试验纳入[HCO3-]正常性CKD1-2期患者,连续30天给予产HCO3-的水果和蔬菜,评价试验前后H+潴留与尿柠檬酸盐排泄之间的相关性。混合效应回归模型显示,尿液柠檬酸盐排泄可强烈预测H+潴留,并准确验证了水果和蔬菜给药后H+潴留的减少。随着CKD2期患者eGFR的下降,尿枸橼酸盐排泄的变化与H+潴留水平的变化一致。因此,尿枸橼酸盐有望作为CKD患者H+潴留的指标,指导启动纠酸治疗并纵向监测其有效性。

尿NH4+排泄已被确定为CKD进展为终末期肾病(ESRD)的风险因素。在NephroTest队列(n=51065;69%GFR≥30mL/min/1.73m2,92%血[HCO3-]正常)和非裔美国人肾病和高血压研究队列(n=51044;84%GFR≥30mL/min/1.73m2,88%血[HCO3-]正常)中,基线尿NH4+排泄量低升高进展为ESRD的风险(图4)。此外,后一项研究发现,在基线血[HCO3-]正常的受试者中,尿NH4+排泄量低对1年后[HCO3-]降低有预测作用。

图4随着GFR降低,每日尿NH4+排泄量降低(趋势P<0.001)

小结

综上,即使在早期阶段,存在隐匿性代谢性酸中毒的CKD患者亦不少见,早期接受纠酸治疗能使患者避免进展为失代偿性酸中毒和ESRD。隐匿性代谢性酸中毒时尽管[HCO3-]在正常范围内,但已出现H+潴留。尿液中枸橼酸盐和NH4+排泄减少是发现H+潴留的准确且便捷的方法。

参考文献(向下滑动):

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我是石伟,擅长各种肾小球疾病,如IgA肾病、膜性肾病、血尿、蛋白尿、狼疮性肾炎,以及慢性肾功能不全的治疗,临床经验多年,如有相关问题咨询,可留言或私信,看到后我会详细解答您的困惑。

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