难以言说之「痒」:慢性肾病相关性瘙痒的治疗

慢性肾脏病(CKD)是肾功能在数月至数年内逐渐丧失的一类肾脏疾病。约40%~84%的晚期CKD和终末期肾病(ESRD)患者存在瘙痒,其分布和严重程度各不相同。慢性肾脏病相关性瘙痒(CKD-aP)曾称尿毒症瘙痒症(Uremicpruritus,UP),主要累及面部、胸部和四肢。CKD-aP可独立于其他皮肤疾病,但在50%~80%的患者中与皮肤干燥同时存在,或与表皮脱落的并发症如脓疱疮、线状结痂、丘疹、溃疡和结节性痒疹相互叠加。

图114国透析依赖性CKD患者主观感受的瘙痒严重程度分布(2012~2015年)

瘙痒的病理生理学并不完全清楚。组胺、阿片类药物失衡、尿毒症毒素或甲状旁腺功能亢进等引起的免疫系统功能障碍和促炎因子增加是CKD-aP的重要因素。磷酸钙沉积和营养不良也与瘙痒的发生有关。

图2CKD-aP潜在致病因素的示意图

CKD-aP的治疗

尿毒症瘙痒症的治疗选择包括局部和全身治疗,如局部辣椒素乳膏、润肤剂、他克莫司乳膏、麦角钙化醇、γ-亚麻酸(GLA)、加巴喷丁、μ-阿片受体拮抗剂、κ-阿片受体激动剂和中波紫外线(UVB)。其中,GLA和UVB的疗效最确切。

01局部治疗

UP治疗的基石是确保皮肤充分水分。干燥见于大多数ESRD患者,经常加重瘙痒。水溶性乳膏润肤剂和婴儿油的皮肤水合作用均可有效减少皮肤干燥和UP的严重程度。除缓解皮肤干燥外,外用药物也可治疗瘙痒。

辣椒素

几项小型安慰剂对照试验显示,0.025%~0.03%辣椒素软膏每日2~4次涂于患处可缓解症状。辣椒素一般耐受性良好,除应用时初始灼烧外,无明显副作用。据推测,辣椒素软膏可能对仅有局部症状的患者更有效。

他克莫司

他克莫司制剂为0.1%或0.03%软膏,作为非甾体免疫调节剂局部使用,已获批用于治疗中、重度特应性皮炎的湿疹和瘙痒。由于微炎症过程可能参与CKD-aP的发病机制,因此外用他克莫司可能也有助于治疗CKD-aP。

最近在22例伴有瘙痒的血液透析患者中进行的一项双盲、赋形剂对照研究显示,试验药物组和赋形剂组的瘙痒强度均大幅降低约80%。

γ-亚麻酸

GLA是一种植物油中提取的必需脂肪酸,通过转化为前列腺素发挥抗炎特性,可作为瘙痒的辅助治疗。

Chen等人在一项为期6个月的随机安慰剂对照双盲交叉试验中纳入17例CKD-aP患者,干预结束后设置2周的洗脱期。以0-100确定瘙痒的严重程度,使用GLA后患者的瘙痒强度从75降至30。

表1CKD瘙痒的局部药物治疗

02全身治疗

中波紫外线

UVB治疗是治疗尿毒症瘙痒的另一种良好选择,它通过抑制辅助性T细胞-1和辅助性T细胞-2细胞介导的免疫反应发挥作用。在一项评估UVB治疗尿毒症瘙痒有效性的研究中,18例伴有重度瘙痒的血液透析患者随机接受UVB或安慰剂治疗。UVB组9/10例表现出瘙痒改善,而安慰剂组仅有2/8例瘙痒缓解。在对UVB治疗有反应的患者中,瘙痒多在2~3周缓解。然而,UVB的长期不良反应尚不清楚,长期接受免疫抑制治疗和即将接受肾移植的患者应慎用。

抗组胺药

抗组胺药是治疗CKD-aP的另一种良好方式。抗组胺药包括组胺受体拮抗剂和肥大细胞稳定剂。不同的研究表明,组胺受体拮抗剂如苯海拉明和羟嗪的止痒效果不显著。

肥大细胞稳定剂通过抑制组胺释放,可成功治疗UP。根据在5例UP患者中进行的一项小型研究,酮替芬治疗8周可显著降低其瘙痒严重程度。

考虑到抗组胺药的副作用,如意识模糊和镇静,尤其是在年龄较大且伴有多种合并症的ESRD人群中,不建议将抗组胺药作为UP的一线或二线治疗。

μ-阿片受体拮抗剂

Peer等人进行了一项随机安慰剂对照双盲交叉研究。15例伴有顽固性瘙痒的ESRD患者(均接受血液透析)口服50g纳曲酮治疗。安慰剂组观察7天,经历7天洗脱期后显示纳曲酮治疗后瘙痒明显改善。纳曲酮的不良反应轻微。

κ-阿片受体激动剂

激活κ-阿片受体可抑制通过微阿片受体激活的信号;因此,κ-阿片受体激动剂可能减轻CKD患者的瘙痒。盐酸萘呋芬是纳曲酮的衍生物,作为一种选择性κ-阿片受体激动剂,通过激活中枢κ-阿片受体,对各种类型的瘙痒有强效止痒作用。

在一项前瞻性观察性研究中,211例HD患者口服5μg萘呋芬52周,研究终止时平均VAS评分(0~100)从75.2显著降低至30.9。在试验期间未发生任何药物依赖,但48.8%的患者报告了药物不良反应,最常见的是失眠(19.4%)和便秘(7.1%)。

加巴喷丁/普瑞巴林

加巴喷丁和普瑞巴林结构和作用相似,均为γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物,具有抗惊厥作用,用于治疗神经病理性疼痛。25例CKD-aP的血液透析患者口服加巴喷丁300mg,每周3次,持续4周可安全高效地减轻瘙痒。2项小型前瞻性研究显示对接受HD的患者在夜间以普瑞巴林25或75mg的剂量控制瘙痒效果相似。

加巴喷丁和普瑞巴林的耐受性良好,在局部治疗无效时,应将其视为CKD-aP管理中一种有前景的治疗选择。

表2CKD瘙痒的全身性药物治疗

参考文献:

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我是石伟,擅长各种肾小球疾病,如IgA肾病、膜性肾病、血尿、蛋白尿、狼疮性肾炎,以及慢性肾功能不全的治疗,临床经验多年,如有相关问题咨询,可留言或私信,看到后我会详细解答您的困惑。

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