关于肾性贫血,这些你必须知道

慢性肾脏疾病(CKD)已经成为全球严重的医疗保健问题,据相关统计全球已经有2亿人患有该病。我国于2012年进行CKD流行病学调查显示CKD患病率高达10.8%[1]。

CKD患者常见并发症之一就是贫血,随着疾病的进展其发生率大大增加。贫血可导致四肢无力、心率加快等,还大大增加了心血管事件的发生率,严重影响了CKD患者的生存质量。因此作为临床医生,应重视CKD患者肾性贫血的发生,采取针对性的、有效的治疗措施,以增加患者的生存率并提高患者的生活品质。

肾性贫血的发病机制

CKD导致贫血的发病机制十分复杂,有不同角度来解释,但核心是促红细胞生成素(EPO)相对缺乏。2019年诺贝尔奖获得者的发现——低氧感应系统在介导EPO合成和释放中起到关键作用。

缺铁也是CKD贫血的原因之一,很多肾性贫血表现为缺铁性贫血,近几年有关于铁代谢动力学的新研究已经证明慢性炎症和铁调素作为铁利用受损的关键介质的作用。

红细胞生成系统维持红细胞供应中的稳态以实现充足的组织氧输送。缺氧会刺激新的红细胞产生。缺氧诱导因子1(HIF-1)被认为在细胞感受缺氧中发挥中心作用。HIF系统通过感应机体组织缺氧,从而识别贫血。在常氧条件下,缺氧诱导因子(HIF)-α被脯氨酰羟化酶结构域蛋白质羟基化,然后经历蛋白酶体降解。在低氧条件下,HIF-α不发生降解,转位至细胞核,与HIF-β结合,并激活低氧反应元件,启动促红细胞生成素的基因转录,导致促红细胞生成素产生增加。许多其他基因,包括与铁代谢、血管生成和线粒体发生有关的编码酶和转运蛋白的基因也受到刺激。

在肾性贫血发病机制中,铁和铁调素也是关键之一,要生成充足的红细胞需要依赖EPO和铁的原料。

血液透析患者缺铁现象多见,常见血清铁蛋白增加而转铁蛋白下降。缺铁还常见于失血、感染、炎症等等,长期静脉穿刺血液透析也会导致铁水平下降。由于铁调素的介导,肠道对于铁的长期吸收会收到抑制,巨噬细胞和肝脏中铁的释放会减少。铁调素浓度升高导致铁转运蛋白内化到细胞中,让肠道接触的铁含量下降。

肾性贫血的常见原因及诊断

肾性贫血常见原因很多,如长期失血、EPO缺乏、铁缺乏、红细胞寿命缩短、全身炎症、感染因素、甲旁亢、溶血、营养缺乏、伴有血液疾病等,以原料缺乏为主。我们要通过各种鉴别诊断明确最终原因,进一步对症治疗。

首先需要体格检查和病史询问,然后需进一步完善实验室检查,如生化指标、全血细胞计数,以及网织红、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度、叶酸、维生素B12检测等。

肾性贫血的治疗

1.铁剂治疗

铁剂治疗在KDIGO指南中有详细论述:未开始使用铁剂或者ESA的成年CKD患者建议静脉补铁,目标是提高Hb水平,推荐阈值是转铁蛋白饱和度(TSAT)≤30%,铁蛋白≤500ng/ml。静脉补铁较为高效,美国是以蔗糖铁为主,我国类型较多,右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁等都可见。

2.红细胞生成刺激剂(ESAs)治疗

临床最常采用的就是ESAs治疗CKD贫血,代表药物是阿法依泊汀、达依泊汀、重组人红细胞生成素等,这些药物在血液透析患者和非透析患者之间用法不同,临床工作中应该注意。

3.新型药物——罗沙司他

新型药物罗沙司他是用于治疗肾性贫血的口服小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI),可有效抑制低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶(hypoxia-induciblefactorprolylhydroxylase,HIF-PH)活性,维持HIF稳定,促进EPO/EPOR的表达,改善铁的吸收、利用和转运,综合调控红细胞生成。

HIF是氧感应和氧调节重要通路,主要由α亚基和β亚基组成,是具有转录活性的异源二聚体,其中α亚基严格受到氧气浓度的调控,而β亚基则持续表达,因此对HIF的研究主要是针对α亚基[2]。其中HIF2-α是EPO合成和铁代谢的关键调节因子,也是药物的主要研究方向靶点。

HIF刺激后,铁调素水平显着降低。体外细胞研究显示,HIF-1α可将铁调素调节蛋白剪切成可溶性片段,竞争性结合骨形态发生蛋白6,直接阻断下游铁调素的转录通路[3]。因此罗沙司他通过控制HIF增加人体对铁的吸收及利用率,抑制铁调素的表达,达到双管齐下的作用。

4.血液透析+血液灌流治疗

李锦玉等研究发现维持性血液透析患者可联合进行血液透析+血液灌流治疗,不仅疗效显著,还能有效改善患者的肾性贫血状况[4]。由于肾性贫血治疗效果欠佳的原因很多,比如ESA的低反应性、药物的干扰、感染、炎症、透析不充分,通过选择高通量透析或血液透析滤过取代普通血液透析可取得更好的疗效[5]。

参考文献:

[1]ZhangL,WangF,WangL,etal.PrevalenceofchronickidneydiseaseinChina:across-sectionalsurvey[J].Lancet,2012,379(9818):815-822.

[2]LiuQ,DavidofO,NissK,etal.Hypoxia-induciblefactorregulateshepcidinviaerythropoietin-inducederythropoiesis[J].JClinInvest,2012,122(12):4635-4644.

[3]SilvestriL,PaganiA,CamaschellaC.Furin-mediatedreleaseofsolublehemojuvelin:anewlinkbetweenhypoxiaandironhomeostasis[J].Blood,2008,111(2):924-931

[4]李锦玉,李波,刘丽颖,温爱敏.血液灌流联合血液透析对维持性血液透析患者肾性贫血的影响[J].中国实用医药,2020,15(10):57-59.

[5]王宓.肾性贫血治疗效果欠佳的原因分析[J].中国血液净化,2018,17(07):442-445.

我是石伟,擅长各种肾小球疾病,如IgA肾病、膜性肾病、血尿、蛋白尿、狼疮性肾炎,以及慢性肾功能不全的治疗,临床经验多年,如有相关问题咨询,可留言或私信,看到后我会详细解答您的困惑。

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