病因不明的慢性肾脏病,你了解吗?

慢性肾脏病(CKD)是临床上常见疾病,亦是导致全球发病率和死亡率的重要原因。过去20年,中低等收入国家CKD发病率急剧上升,CKD流行率已超过高等收入国家流行率;且发病年龄更为年轻、病情更为严重,通常并非由传统危险因素(如糖尿病和高血压)所致,相当大比例的CKD病因不明,被称为病因不明的慢性肾脏疾病(CKDu)。

已知的全球流行性CKDu包括:巴尔干地方性肾病(BEN),日本痛痛病(Itai-ItaiDisease),中美洲肾病(MeN)和斯里兰卡CKDu(图1)。此外,印度,埃及和突尼斯也出现CKDu。本文就多种地方性肾病进行了介绍。

图1CKDu高发地区分布图

痛痛病

20世纪初期,日本一重金属污染区(包括镉[Cd])人群出现骨痛、肌肉无力和肾衰竭;1968年,日本卫生部将慢性Cd暴露导致的疾病命名为“痛痛病”。Cd的消除半衰期为10-30年,可在肾脏积聚。骨痛、蹒跚步态、骨软化和不可逆性近端肾小管功能障碍可导致严重性、致残性疾病。

Cd暴露主要源于受污染的食物、吸烟或职业暴露。尿β2微球蛋白可作为早期识别Cd肾毒性的有效筛选工具,肾脏替代疗法是治疗Cd相关性肾病的主要方法。病理学特点:间质纤维化,肾小管萎缩,肾小球缺血。

BEN

20世纪50年代首次在多瑙河沿岸发现,临床表现包括肾小管蛋白尿、集合功能受损和肾小球滤过率(GFR)降低;其他特征包括肾小管性酸中毒、尿糖和无菌性脓尿。高血压出现较晚,水肿较罕见。肾活检显示间质性纤维化伴肾小管萎缩,高达50%的患者伴有尿路上皮癌。

中美洲肾病

流行病学

中美洲肾病(MeN)是尼加拉瓜和萨尔瓦多低海拔地区发病率和死亡率的主要原因。据报道,尼加拉瓜CKD死亡率增加近3倍,萨尔瓦多死亡率增加近7倍,多数患者无传统危险因素,患病率与职业相关,年轻男性农场工人高发。甘蔗种植区工人发病率最高,其他职业群体如港口工人、矿工、棉花种植工人和建筑工人也较为多见。

临床表现

排尿困难、尿频、尿急、寒战,白细胞尿(但尿培养阳性较为少见),常误诊为尿路感染。常用治疗药为氨基糖苷类药物。组织病理学特点:间质纤维化,肾小管萎缩,肾小球硬化(BP正常),慢性肾小球缺血,小血管病变。

病因

热应激:MeN的病因有多种(图2),研究表明,高热、缺水在MeN发病中具有重要作用。可能的机制为:高热、脱水导致尿渗透压增加,激活醛糖还原酶,将葡萄糖转化为果糖,果糖在近端小管中经果糖激酶代谢为尿酸、氧化剂和炎症介质,最终导致肾小管损伤。甘蔗种植区工人使用甘蔗,富含果糖,可加重病情进展。

图2CKDu多因素病因;ESRF:终末期肾衰竭

农业化学品:研究显示,2-4-二氯苯氧基乙酸(2,4-D)是尼加拉瓜使用最广泛除草剂,与AKI显著相关。草甘膦在斯里兰卡和萨尔瓦多地区广泛使用,可引起肾损伤。长期暴露于高浓度农药的患者,可导致不可逆性肾损伤。

重金属:镉、铀、砷、铅是公认的肾毒性元素,MeN受累地区水和土壤受重金属污染,可导致人体负荷过重,进而引起重金属肾毒性。

传染病:钩端螺旋体病是农场工人常见疾病,钩端螺旋体引起的AKI是非少尿型肾损伤,伴有肾小管功能障碍,GFR降低。肾组织学显示急性间质性肾炎伴肾小管坏死。

斯里兰卡CKDu

斯里兰卡CKDu指:尿白蛋白肌酐比≥30mg/g,糖化血红蛋白正常(HbA1c<6.5%),血压<160/90mmHg(或使用降压药<140/90mmHg),无肾脏病或蛇咬伤史。

20世纪90年代初期首次发现,男性患病率为13%,女性为17%。早期CKDu患者,大部分无症状,可出现复发性排尿困难伴背痛和无菌尿。晚期表现有贫血、高血压和水肿。

CKDu早期尿肾小管标记物如α1-微球蛋白和NGAL升高,随着疾病进展不断升高。尿肾损伤分子-1(KIM-1)也可作为早期标志物。病理学特点:间质性纤维化,肾小管萎缩,肾小球硬化(55%有高血压),肾小球塌陷,中度血管病变。

病因

遗传易感性:家族史与CKDu显著相关,外显子测序显示KCNA10基因罕见变异可能与疾病发生有关。

水污染:饮用浅井水可增加CKDu风险,饮用泉水的居民患病率较低。农场工作>6h/d、日晒、饮水<3L水和疟疾病史是斯里兰卡CKDu的危险因素。饮用预处理水可有效预防。

农业化学品:农药暴露与CKDu显著相关,研究显示,地方性CKDu患者尿草甘膦和重金属排泄较高,草甘膦可能是导致发病的原因。

重金属:尿镉和CKD呈剂量相关性,砷污染与蛋白尿相关,地下水高钙可增加砷毒性。

传染病:赭曲霉毒素A是已知的可引起间质性纤维化的霉菌毒素,研究发现,CKDu患者尿赭曲霉毒素A水平升高。此外,传统药物(马兜铃属)的使用、钩端螺旋体病、汉坦病毒也与CKDu相关。

印度CKDu

印度CKD患者的主要病因为糖尿病(31%),但CKDu也占有较大比例(16%)。年轻、社会经济地位低的人较为多见,无性别差异。与斯里兰卡CKDu和MeN相同,患者早期无症状,无高血压或轻度高血压,轻度或无蛋白尿。组织学检查显示间质纤维化、肾小管萎缩、不同程度的淋巴细胞炎、肾小球正常。印度CKDu可能具有遗传性,外源性代谢酶多态性与eGFR降低相关。

埃及CKDu

据报道,2002年至2007年期间,埃及CKD患者大幅度增加,已成为新型的严重健康问题。其中糖尿病肾病者占13%,CKDu占27%。饮用管井水、肾病家族史、农村居住、农药暴露都与CKDu风险增加相关。

突尼斯CKDu

2003年,突尼斯首次报道了一种病因不明的慢性间质性肾炎,与CKDu极为相似。赭曲霉毒素A食物污染较为常见,CKDu患者血清赭曲霉毒素水平较高。但并非所有暴露于赭曲霉毒素A污染的人都可发展为CKD,提示该疾病存在遗传易感性。

我是石伟,擅长各种肾小球疾病,如IgA肾病、膜性肾病、血尿、蛋白尿、狼疮性肾炎,以及慢性肾功能不全的治疗,临床经验多年,如有相关问题咨询,可留言或私信,看到后我会详细解答您的困惑。

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