儿童特发性膜性肾病,如何诊治?

近期研究表明,膜性肾病(MN)已经超过IgA肾病成为成人中发病率最高的肾小球疾病,而儿童MN发病率较低,且多为继发性MN。Liu等研究发现中国儿童特发性膜性肾病(IMN)近年有增多趋势。目前国内外尚无儿童IMN的统一的诊治方案,且预后差别很大。通过血清抗PLA2R抗体检测来诊断特发性膜性肾病,对指导治疗和评估预后有重要的价值。对于儿童IMN的治疗,改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)推荐根据不同的临床病理表现选用不同方案,对于激素耐药的肾病综合征型一般选用糖皮质激素+ACEI类药物+免疫抑制剂治疗,有研究表明他克莫司治疗IMN优于环磷酰胺。生物制剂利妥昔单抗治疗成人IMN被提到重要的地位,国外有报道称利妥昔单抗不逊色于环孢素A;有研究建议将利妥昔单抗纳入治疗成人IMN的一线方案,国内报道利妥昔单抗治疗儿童IMN有一定疗效。

关键词:儿童特发性膜性肾病;血清抗PLA2R抗体;他克莫司

引言

膜性肾病是一种器官特异性自身免疫性疾病,也是一种肾小球毛细血管壁增厚的损伤形态,其特征是免疫复合物及补体成分在肾小球上皮下沉积,导致基底膜增厚和足细胞足突消失,临床表现为肾病综合征(大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿、高脂血症),或无症状、非肾病范围的蛋白尿[1]。

按病因分类,膜性肾病分为特发性膜性肾病和继发性膜性肾病。继发性膜性肾病继发于很多系统性疾病,如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、乙肝病毒感染,以及药物、毒物、肿瘤或环境因素等。引起继发性膜性肾病的药物主要为金制剂、汞、青霉胺、布洛芬、双氯芬酸等。本文主要讨论特发性膜性肾病。

近年来儿童膜性肾病发病率逐渐增高,我国最新的数据显示儿童膜性肾病的发病比例约为7.5%[2]。对于全球范围来说,原发性肾脏病的研究认为儿童膜性肾病年发病率约为0.1/100000[3]。

一、抗M型磷脂酶2受体(PLA2R)的诊断价值

抗M型磷脂酶2受体(PLA2R)是原发性MN的主要靶抗原,约占75%-80%,仅小部分原发性MN由其他抗原所致。肾活检PLA2R抗原和血清抗PLA2R抗体检测使得我们对MN进行了更为精确的分类和定义,不再使用特发性或原发性,而是以PLA2R阳性或阴性进行描述。PLA2R不仅对MN进行了重新分类和定义,还改变了患者的管理方式。

PLA2R抗体在儿童IMN患者体内的检出率目前研究不多,有针对儿童IMN患者的小样本量的研究报道,该研究报道在儿童IMN患者体内PLA2R抗体检出率为60%,而且儿童IMN患者肾组织PLA2R染色的敏感性要低于成年人[4]。

在进行血清抗PLA2R抗体检测前,以往肾内科医生通常会有两种做法:(1)行肾活检检查,但风险较高;(2)经验性诊断治疗。

其实对于该患者,我们还可以选择第三种做法,即检测血清抗PLA2R抗体,若为阳性即可确诊MN,因该抗体诊断原发性MN的特异性>99%。但若为阴性,则仍然有20%-25%的可能性为原发性MN,因其灵敏度为75%-80%;肾活检免疫荧光(IF)检查可提高诊断的灵敏度。所以,如果该患者血清抗PLA2R抗体检测为阴性,将进行肾活检检查。此类方法的优点是无创,特别是对于儿童来说能降低肾脏病理活检带来的损伤[5]。

二、如何运用血清抗PLA2R抗体指导治疗和评估预后?

这里分享一个案例:

20岁女性因眼睑浮肿、下肢水肿和体重增加6个月入院,尿液分析显示尿蛋白3+,转诊至肾内科。实验室检查显示,血肌酐0.4mg/dl(0.6-1.2),白蛋白2.1g/dl(4-5.5),总胆固醇263mg/dl(110-220),蛋白尿4300mg/dl。狼疮、肝炎和HIV检测阴性。肾活检显示MN,PLA2R免疫荧光染色阳性。考虑到患者眼睑水肿、显著低蛋白血症6个月,临床医生建议他克莫司治疗。

行血清抗PLA2R抗体滴度检测,结果为1:640。

对于肾活检PLA2R抗原染色阳性的患者,检测血清抗PLA2R抗体检测仍然是有用的。首先,低血清抗PLA2R抗体水平或阴性患者自发缓解的可能性较大,低水平滴度患者自发缓解率约为40%,阴性患者则可达到80%。其次,中、高水平患者可通过连续监测抗PLA2R抗体水平评估免疫缓解情况。

为该患者给予赖诺普利、阿托伐他汀和呋塞米。3个月后再次实验室检查显示肌酐(0.3mg/dl)稳定,蛋白尿升高(5900mg/d),低蛋白血症(2.0g/dl)和高胆固醇血症(266mg/dl)无改善。因患者未获得临床缓解且蛋白尿升高,提示可开始免疫抑制治疗。

但患者血清抗PLA2R抗体滴度降至1:320,故继续行保守治疗。6个月后患者血清抗PLA2R抗体滴度继续下降至1:80,蛋白尿(<2000mg/d)和蛋白血症(3.1g/dl)亦得以改善。该患者应继续监测抗PLA2R抗体滴度。阳性患者抗体转阴是治疗的重要标准,因治疗后抗体状态可预测长期结局。临床缓解患者抗体滴度增加提示复发。

因此以往我们通过尿蛋白来基础判断预后和治疗效果,目前来看并不是很完善,该患者尿蛋白无明显转阴,但血清抗PLA2R抗体滴度明显下降,其实已经提示治疗效果佳。

三、儿童特发性膜性肾病我们该如何治疗?

目前国内外尚无儿童统一的治疗方案,KDIGO推荐根据不同的临床病理表现选用不同方案。根据蛋白尿程度和肾功能状态分型治疗、免疫抑制剂治疗个体化是目前治疗IMN的主要原则。

1.对于非肾病级水平蛋白尿患儿,可使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)减少蛋白尿,起到保护肾脏的作用。

2.肾病水平蛋白尿患儿对单用糖皮质激素(简称激素)往往不敏感,临床常表现为激素抵抗或激素依赖,通常需要激素联合其他免疫抑制剂治疗,常见有环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)、环孢素(Cyclosporine,CsA)、吗替麦考酚酯(Mycophenolatemofeti,MMF)及他克莫司[6]。

3.由于MN在儿童中发病率低,大多数关于MN的治疗、转归资料来自于成人。近30年来,虽然国内外学者已在IMN的治疗方面进行了大量的研究,但目前在免疫抑制剂的类别、剂量和疗程选择上没有公认的方案。

四、儿童特发性膜性肾病的预后

无症状蛋白尿患儿多预后良好,LeeBH等报道19例MN患儿中临床表现为无症状蛋白尿者占39%,缓解率达100%,部分患儿未经任何治疗自发缓解。

而临床表现为肾病综合征的患儿治疗相对困难,预后欠佳,预后主要有三种:好转、持续蛋白尿但肾功能正常、终末期肾病。

影响预后的因素包括持续大量蛋白尿、初期伴有肾功能不全、肾活检提示肾小球节段性硬化及小管间质损伤等,而与肾活检病理分期无明显相关性。

综合以往文献,儿童MN患者临床缓解率约为26%-52%,出现肾功能不全(包括急性肾功能不全)比例约为10%-28%,据美国肾脏数据系统2012年度数据报告显示,有0.6%MN患儿进入终末期肾病。

因此,早诊断、早干预对改善MN患儿预后有重要的作用。综上所述,近年来IMN的发病机制取得了一定的进展,为进一步阐明病因和针对性治疗奠定了基础。但目前儿童IMN仍面临众多挑战和未解决的问题,绝大多数的循证医学证据来源于成人。儿童特发性膜性肾病的诊治任重而道远。

我是石伟,擅长各种肾小球疾病,如IgA肾病、膜性肾病、血尿、蛋白尿、狼疮性肾炎,以及慢性肾功能不全的治疗,临床经验多年,如有相关问题咨询,可留言或私信,看到后我会详细解答您的困惑。

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